近年来，微创治疗、精准治疗理念不断推广[1]，射频消融（radiofrequency ablation，RFA）治疗作为肝癌治疗中行之有效的微创治疗模式被广泛应用于肝癌，尤其是小肝癌的治疗[2-7]。因此，高效的RFA引导方式成为影响肝癌预后的重要因素。超声造影可实时动态地观测组织的微血流灌注情况，显示肿瘤内的血管形态分布，相对于常规超声明显提高了诊断的敏感性和特异性[8-9]，尤其可以在动脉期、门静脉期、延迟期不同时相动态观察血流的变化，对肝癌的RFA治疗具有重要指导作用[10]，本文回顾性分析我院超声造影引导和常规超声引导RFA治疗肝癌的临床疗效，并进行统计学分析，为临床诊疗提供参考。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2017年2月—2019年2月期间住院诊断为原发性肝癌行RFA治疗的患者40例，男29例，女11例；年龄46～76岁，平均年龄（54.2±10.6）岁；其中肿瘤位于肝II段4例，III段6例，IV段8例，V段11例，VI段6例，IIV段3例，VIII段2例；22例为常规超声引导组（常规组），18例为超声造影引导组（造影组）。纳入标准：(1) 所有患者均临床或病理诊断为原发性肝癌，单发肿瘤直径≤5 cm；或肿瘤数目≤3且最大直径≤3 cm；(2) 无血管癌栓及邻近器官侵犯，无远处脏器转移；(3)肝功能Child-Pugh分级A或B级； (4) 治疗前1个月内无食管胃底静脉曲张破裂出血病史；(5) 凝血功能正常；⑹ 无严重的心脑肺肝肾等重要脏器功能障碍；⑺ 无腹水、肝性脑病； ⑻ 无胆道系统感染及全身其他部位的活动性感染[11]。排除标准：(1) 缺乏典型原发性肝癌影像学“快进快出”特征且无病理诊断的患者；(2) 已经做过手术、介入、靶向、免疫等治疗的患者；(3)肿瘤外缘距离肝包膜小于1 cm的患者。
1.2 手术方法
所有患者术前完善影像CT、MRI检查，制定合理的进针路径和治疗方案，术前禁食8 h，术中予静脉镇静、镇痛，监测患者血压、心率、呼吸等生命体征的变化，根据肿瘤具体位置选择合适体位，常规消毒、铺单。常规组患者检查采用超声飞利浦CX50 行肝肿瘤病灶定位，确定消融范围，进针点予2%利多卡因局部逐层浸润麻醉至肝包膜，使用LDRF-120S多极射频消融仪，配套手术电极LDDJC1-0100404，在超声引导下行RFA治疗，肿瘤≤3 cm使用单针消融，＞3 cm采用多针消融，避免反复穿刺，消融范围需完全覆盖肿瘤超出边界0.5～1 cm范围（其中对于无包膜病例消融范围达到1 cm），消融完毕后针道模式退针，术后超声检查肝周围有无出血。造影组患者采用飞利浦Q7超声诊断仪，超声定位病灶后，切换至实时灰阶谐波造影双副显像模式，肘静脉注射超声造影剂（Bracco公司的SonoVue）并同时计时，连续观察病灶的动脉、门脉、延迟期的造影剂灌注模式（图1），最后快速扫描全肝筛查可疑病灶，确定病灶后行RFA治疗（方法同常规组患者），RFA后再次行超声造影明确肿瘤灭活情况，如局部残留，给予再次行RFA治疗。
图1 超声造影实时动态评估肝肿瘤情况
1.3 观察指标
术后1个月复查增强CT或MRI或超声造影，评估RFA治疗完全消融率。(1) 完全消融：肿瘤消融病灶动脉期未见强化，提示肿瘤完全坏死；(2) 不完全消融：肿瘤消融病灶内动脉期局部有强化，提示有肿瘤残留、术后并发症（感染、胆汁漏、出血、针道种植转移、坏死性肝脓肿、肝衰竭、皮肤灼烧坏死）发生率、平均住院时间、住院费用等；RFA后超声造影鉴别肿瘤残留与凝固性坏死，分析肿瘤残留率。
1.4 统计学处理
采用SPSS 23.0软件进行统计学分析，定量资料采用 
±s 进行描述，组间比较采用方差分析，定性资料采用绝对数和频率描述，组间比较使用χ2检验，采用强迫引入法进行多因素非条件Logistic回归分析RFA疗效的影响因素，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
两组患者一般资料具有可比性，性别、年龄、肿瘤大小、病灶数等差异无统计学意义（P＞0.05）。常规组完全消融率68.2% ，造影组94.0%，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。
造影组患者行超声造影后发现新病灶2例（11.1%）；造影后病灶总体较前增大8例，（46.0%）；两组的患者手术后均未见感染、胆漏、出血、针道种植转移、坏死性肝脓肿、肝衰竭、皮肤灼烧坏死等并发症，平均住院时间，住院费用等差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。
表1 常规组与造影组一般情况的统计
组别 n 男/女（n） 年龄（岁） 肿瘤直径（cm） 单/多灶（n） 肿瘤完全消融率（%）常规组 22 17/5 54.2±13.2 3.24±0.87 17/5 68.2造影组 18 14/4 51.6±12.3 3.05±0.77 14/4 94.0 t/χ2 — 0.001 -0.802 0.706 0.001 4.268 P—0.97 0.427 0.485 0.970 0.039
表2 常规组与造影组围手术期情况比较
组别 n 并发症（n） 住院时间（d）住院费用（元）感染 胆汁漏 出血 针道种植 肝脓肿 肝衰竭 皮肤灼伤常规组 22 0 0 0 0 0 0 0 10.14±1.91 31 213.59±3 093.71造影组 18 0 0 0 0 0 0 0 10.11±1.37 32 222.22±2 141.07 t/χ2— — — — — — — — 0.047 -1.171 P—— — — — 0.963 0.249
多因素Logistic分析，自变量为肿瘤大小、年龄、性别、是否超声造影，是否单发病灶，因变量为是否完全消融，结果显示肝内单发病灶、是否肝内存在子灶、是否实时动态引导是影响RFA疗效的独立因素（表3）。
表3 RFA 疗效的多因素Logistic 回归分析
变量 HR（95% CI） P性别 女 1.00 0.088 男 5.43单发病灶 是 5.86 0.037 否 1.00超声造影 是 11.81 0.039 否 1.00肿瘤大小 — 0.877年龄 — 0.825
3 讨 论
RFA作为治疗原发性肝癌的重要治疗手段之一[12]，具有疗效好、创伤小、恢复速度快、并发症少、可重复性强、对机体基本条件要求不高等优点，多项研究已表明，RFA治疗小肝癌可获得与手术切除相同的根治效果[13-15]，目前临床应用广泛。然而多项研究也报道了RFA术后复发率较高，导致复发的重要原因是术前病灶的漏诊和术后病灶的残留[16]。
专家共识[11]指出：对子病灶的数量大于3个的肝癌患者，单纯RFA疗效不理想。然而由于术前漏诊，很多病灶数量＞3个的患者使用了RFA治疗，对疗效产生了很大影响。本研究显示相比常规超声，超声造影后约11.1%的患者发现术前漏诊病灶，说明超声造影在判断肿瘤数目方面优于常规超声和增强CT，这与Bondar等[17-18]研究一致。与增强CT检查相比，超声造影具有较高的灵敏度及特异性，检查时血流信号信噪比更高，能反映出肿瘤组织中的低血流[19]，可以减少术前漏诊率。
有研究[20-22]指出：肿瘤直径＞5 cm的病灶，肿瘤内血流会带走部分热量，使得局部温度不能达到目标温度，从而不能完全消融。陈敏华[23]研究发现大约10%患者超声造影后因卫星灶多和周围浸润广泛而被确认不符合RFA的适应证。本研究提示，造影后病灶直径较前增大8例，约占44.4%。严昆等[24]也有相似结论，说明超声造影较常规造影更能准确诊断肿瘤浸润范围，常规超声检查对于边界不清晰、形态不规则肿瘤的测量存在误差，而术中对于肿瘤病灶浸润范围的确定，是预防RFA术后的病灶残留的关键性因素。超声造影第二代造影剂SonoVue是一种血池显像剂，直径约2.5 μm，小于红细胞，可通过肺循环，不会弥散到组织间隙，静脉注入后通过肺毛细血管进入左心，再经体循环到达全身微小血管，增强微小血管的信号强度，使肿瘤新生血管及微小病灶也得以完全显示[25]，因此超声造影可以显示由周围微血管的浸润范围勾画出的肿瘤形状，对病灶大小及浸润情况提供合理参考，不仅可以精准评估肿瘤大小、指导RFA的精准治疗、降低复发概率，还可以作为有效的诊断手段用于排除不适合RFA治疗的病例，指导治疗方案的选择。
CT、MRI是术后RFA评效的主要手段，由于场地、仪器安装使用繁杂等原因导致无法术后实时评效，这种滞后性评效导致患者只有治疗结束后才能再次检查，CT由于存在辐射短期内也不宜多次检查，另外部分肝癌患者合因肝肾功能损伤较大无法行碘造影；MRI虽没有辐射，但检查时间过长、费用高，也无法实时引导；常规超声虽然可实时引导，但对RFA后的残存活性的部分病灶鉴别能力差，无法评估治疗效果；CT、MRI、常规彩超其局限性导致对肿瘤的控制率低，进一步增加了肿瘤的漏诊、漏治率[26-28]。而超声造影可以及时评效及补充治疗，准确鉴别射频消融导致的凝固性坏死和肿瘤残留，造影剂无肝肾毒性，不良反应发生率低，进入人体后随呼吸道排出，不经过肝肾代谢，可多次重复使用，较CT、MRI造影剂更安全[29]。本研究显示：超声造影和常规超声对于术后并发症、住院费用、住院时间上均无统计学差异（P＞0.05）。超声造影可以减少术中漏诊及术后病灶残留情况，对于患者来说，漏诊及病灶残留也意味着增加住院时间及费用，更有可能错过最佳治疗时机导致疾病进展。
本研究通过对比超声造影和常规超声引导下RFA治疗原发性肝癌的临床数据，在漏诊和病灶残留两个维度说明了超声造影的优势，但存在数据量少、长期生存随访时间不够等不足，仍需要后续大样本、长时间的数据追踪随访进一步佐证。
综上，超声造影对肝癌RFA的诊断和治疗具有重要意义，可进一步减少漏诊、误诊，延长生存期的同时也提高了生存质量。其操作简便，副作用极少，具有重要的临床应用价值。
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