肝门部胆管癌外科治疗的进展与争议

在过去的20年，随着诊断技术的进步和外科水平的提高，手术的效果和生存率已经得到了逐步提高[1-2]，但对肝胆外科医生而言，肝门部胆管癌的外科治疗仍然是最为困难的挑战之一，且从精准外科的角度看其诊断和治疗尚存在一定的不确定性。本文将对有关肝门部胆管癌外科治疗的进展和争议加以简要阐述。

1 肝门部胆管癌的定义

尽管“肝门部胆管癌”一词已经广泛使用，但其确切定义尚存在争议，这使得对比较不同文献中的手术效果和生存率变得困难。临床上肝门部胆管癌可能包括两种类型的肿瘤：其中一种是“肝外型”，来自于大的肝门区胆管；另一种是“肝内型”，其生长于肝内而累及肝门部。有的学者认为这两种类型的肿瘤可以都归为肝门部胆管癌，因为它们有相似的胆管癌的表现和需要相似的手术方法；但有些中心认为肝内型肿瘤可能有不同的生物学行为，所以将肝内型肝门部胆管癌排除在外[1]。Klatskin[3]在1965年最早详细描述了13例肝门部胆管区腺癌的特征，其中3例患者中3例是直径5～10 cm巨大的肿瘤，中心位于胆管的汇合部，浸入肝实质内较深，显然这3个病例属于肝内型的肝门部胆管癌。有学者[4]比较了切除的肝外型（n=167）和肝内型（n=83）肝门部胆管癌。肝内型在手术时分期更晚，5年生存率稍差（20% vs. 29%）。但是根据AJCC分期进行分层后，相同分期的组间的生存率相似，由此认为“肝门部”这一概念是可以成立的，因为彼此间的生物学行为和临床决策没有差别。在国内，在中华医学会外科学分会胆道外科学组制定的肝门部胆管癌诊断和治疗指南（2013版）中，肝门部胆管癌定义为累及肝总管、左右肝管及其汇合部的胆管黏膜上皮癌[5]。目前国内外关于肝门部胆管癌的定义尚不统一，在阅读文献和比较手术效果时需要加以鉴别。

2 肝门部胆管癌的分期

Bismuth-Corlette分型在临床已得到广泛使用[6]。尽管经常被错误理解、但笔者也认为它对肝门部胆管癌而言不是一个分期系统，其最初是作为一个基于解剖学因素的手术决策的指导，主要反映胆管癌在胆管树轴向的进展范围。解剖学的标志点为左右肝管汇合部和双侧二级分支的汇合部，即累及一侧胆管二级分支为III型，而累及双侧胆管二级分支为IV型。这一分型对指导手术方式有意义，但是与生存率没有相关性。

AJCC分期已经在世界各地得到广泛使用。就T分期而言，第八版将第七版中的Bismuth-Corlette IV型从T4中剔除，表明Bismuth-Corlette分型对预后的影响无显著性差异，体现了外科治疗水平的提高，胆管癌累及双侧二级胆管不再是手术禁忌。在第八版中区域淋巴结除肝十二指肠韧带内淋巴结外还增加了胰头后方的淋巴结，更为重要的是N分期不再以部位区分而是代之以淋巴结转移的数目，因为有证据表明，在存在淋巴结转移的患者中，淋巴结转移部位的远近对预后没有影响，但是淋巴结转移总数不少于4枚的患者生存率明显低于不多于3枚者。在疾病的综合分期中，将T分期下调而N分期上调，表明外科技术的进步提高了对局部进展期肿瘤的疗效但是伴有淋巴结转移的患者的长期预后仍然不理想，仍需要多学科的参与才能提高治疗效果。但是，第八版TNM分期对手术可切除性的判断没有可操作性。

另一个首先在美国使用的MSKCC分期系统目的是选择合适的患者进行手术，其基于肿瘤的位置和胆管的受累程度、门静脉侵犯、肝叶萎缩，未提及淋巴结转移的情况[7]。尽管这一系统被认为与可切除性及生存率有关，但是MSKCC分期中可切除的概念与现在的可切除的概念不相符，且这一分型仅仅根据的是一个单位的数据。

近来，Deoliveira等[8]推出了一个有关于肝门部胆管癌的新的分期系统，以便将现有的病例报告标准化。该分期对胆管癌肿的部位和形态，门静脉、肝动脉受累状况，预留肝脏体积，并存肝实质病变，淋巴结及远处转移等病例要素给予了全面评估和表述。该分期的登记系统已经上线，但是有学者[9]认为该分期仍然有一些缺陷。第一，这个新的系统不是一个分期系统而更仅仅像一个描述性的登记，因为其分期的数字与肿瘤侵犯的严重程度并不相关。另一个严重的问题是对血管侵犯程度的评估。相应的分型数字描述门静脉和肝动脉的受累情况与体内的实际情况不相符。

3 影像学检查

MDCT现在已经成为诊断肝门部胆管癌最重要的工具，其对其对门静脉受累评估的正确率接近90%，对动脉侵犯的正确率高达90%[10]。MDCT也可以用于肝门部胆管癌的纵向浸润范围的判断，增厚的胆管壁有强化表现时，接近80%的患者可以准确判断出肿瘤在胆管树内的浸润范围[11]。重要的是MDCT应该在胆管引流前进行，因为引流管的存在会显著影响对胆管壁厚度和胆管壁强化的判断，而这些是对纵轴方向进展程度判断的关注点。MRI及MRCP的优势在于可以清晰显示肿瘤在肝内胆管的浸润范围，同时在区分肝门区病变的性质方面具有更高的特异性。MRI的劣势在于其缺乏对血管侵犯的准确性。另一个MRI的劣势在于其检查序列的复杂性，为获得满意的图像需要患者很好地配合[12]。

与此同时，MDCT对淋巴结转移的检测能力尚无法令人满意，其敏感性只有大约50%[10]。PET对淋巴结转移的检测能力可能有限，假阳性来自于炎症；假阴性来自高度的成纤维反应，需要进一步研究以澄清PET对检测淋巴结转移的价值[13]。

影像学评估近年来一个主要的进展是三维重建技术的进步。通过对肝脏、肝内脉管结构和病灶进行三维重建，可以客观、立体、全面地再现肝脏脉管解剖结构、癌肿浸润范围、癌肿与重要脉管结构几何关系。肝门部胆管癌的术前评估已经进入“肝段”时代，肝门区门静脉的变异相对较少，但胆管的汇合和肝动脉的走行变异较多，需要利用三维重建软件仔细了解它们的走行和空间关系至肝段水平。作为数字医学的终端，3D打印技术将数字精度扩展到实体世界，有助于手术决策和手术操作，同时使外科医生跳出了“凭空想象”的窘境，将成为实现精准手术的巨大推力。

4 术前评估

术前需要评估：癌肿累及胆管树的部位和范围、门静脉和肝动脉受累状况、肝实质损害严重程度、预留肝脏功能性体积、局部淋巴结和神经丛转移以及远处转移等因素均能影响肝门部胆管癌的可切除性及手术方式选择。在术前评估肝门部胆管癌可切除性时应注意以下几个要点：⑴ 癌肿病理边际与近端胆管切离极限点的关系。一般情况下，段肝管是近端肝管切离的极限点，段肝管切除后其近端肝管是难以重建的。右侧肝切除时，左侧胆管分离的极限点位于门静脉矢状部（U点）左缘B2与B3的根部；左侧肝切除时，胆管分离的极限点在门静脉的右前支、右后支分叉部（P点）附近B6与B7的根部；⑵ 预留肝脏血管结构的完整性。门静脉切除的肝侧极限点是其三级分支的起始部，而肝动脉切除的肝侧极限点则是其二级分支；⑶ 预留肝脏的功能状态。预留肝脏的功能性体积必须不小于患者的必需功能性肝体积，这是安全肝切除的前提条件。持续重度梗阻性黄疸可导致肝脏功能的损害，但对阻塞性黄疸状态下肝脏储备功能的评估及相应的必需功能性肝体积的判断尚缺乏明确的标准。目前只能采用CT和/或MRI图像，计算按预定切除方案后剩余的肝脏体积占全肝体积或标准肝体积的百分比，结合肝脏是否存在基础病变、胆道梗阻的时程和范围、血清胆红素水平、胆道引流后吲哚氰绿（ICG）清除试验等综合评价预留肝脏的体积和功能。一般认为对于梗阻性黄疸的病例，预留肝脏的功能性肝体积应不小于全肝体积的40%[5]。

5 术前胆道引流

术前胆道引流的适应证尚存在一定争议，较为明确的指征包括：伴有黄疸且术前需要进行抗肿瘤治疗；伴有胆管炎；营养不良、肝功能不全或有黄疸升高导致的肾功能不全；预定行门静脉支栓塞前。术前胆道引流的方法主要有PTBD及ENBD。PTBD作为一种恶性肿瘤梗阻治疗的手段已经得到广泛使用。PTBD早期的严重并发症之一是血管损伤，这种并发症有时导致手术无法进行；晚期的严重并发症主要是肿瘤的种植，文献[14-15]报告的发生率分别为5.2%和1.7%。考虑到PTBD潜在的风险，有学者[16]推荐对肝门部胆管癌的患者进行胆道引流时，首选在预留肝叶内留置单侧的ENBD，仅仅当内镜引流不可行时才进行PTBD。

放置自膨胀性金属支架是作为不可切除肿瘤的姑息性治疗方法。肝胆外科医生强烈建议在有切除可能性的情况下不应放置金属支架，因为这将导致其后的“拯救性”手术非常困难[17]。

6 选择性门静脉支栓塞

选择性门静脉支栓塞术通过增加预留肝脏的体积和避免术后预留肝脏门静脉压力的突然升高，目的在于减少术后的肝功能不全，许多学者[18-19]已经确认其对肝门部胆管癌大范围肝切除有效性。栓塞的途径分为经回结肠静脉插管和经皮经肝途径进行，后者又可以分为同侧法和对侧法，一般首选同侧法。末梢侧门静脉支的栓塞采用混合凝血酶的明胶海绵、PVA颗粒或无水酒精，门静脉支主干根部的栓塞采用弹簧圈。栓塞后预留肝脏体积可增加10%左右，而利用动态SPECT 99mTcGSA显像技术可以发现预留肝脏的功能可增加21.4%[20]。

7 手术治疗

根据肝门部胆管癌在胆管树及其周围组织和区域性淋巴结和神经丛内浸润转移的特点，我们推荐围肝门切除作为根治肝门部胆管癌的基本内容，包括：⑴ 胆管轴向近端距肿瘤边缘≥5 mm，远端位于胰头上缘。同时以胆管为轴心，切除直径为15 mm范围内的肝实质及全尾状叶；⑵ 廓清区域淋巴结及神经丛；⑶ 受累血管的切除重建[21]。单独的围肝门切除适用于Bismuth-Corlette I、II型的病例，癌肿的侵袭范围介于P点和U点以内；受累血管可以切除重建；肝叶无萎缩；肝内无转移。围肝门切除联合肝叶切除适用于Bismuth-Corlette III、IV型的病例。

联合门静脉切除重建在领先的肝胆中心已经成为常规，其临床价值已经得到很多研究的确认[22-23]。

随着外科技术的进展，从肝脏移植中得到的经验已经促进了肝动脉切除重建的开展。这些进展鼓励一些激进的肝胆外科医生对局部侵犯明显的肿瘤去尝试这一困难的切除。但是先前的研究发现效果欠佳，不推荐对肝门部胆管癌联合肝动脉的切除[23-24]。2010年名古屋大学的研究小组报告了联合切除重建肝动脉和门静脉及大范围肝切除治疗肝门部胆管癌的经验（n=50），发现手术的病死率为可以接受的2%，5年生存率可以达到30%[25]。尽管联合肝动脉切除重建的临床价值尚属于争论，但是这一结果令人鼓舞，可以选择性进行这一技术难度非常大的手术。

联合大范围肝切除及胰十二指肠切除（HPD）用于下列一些情况：肿瘤广泛浸润整个肝外胆管；表层扩展；胰腺十二指肠区域的大的淋巴结转移。在大约20年前，HPD的病死率报告为13%～60%[26-27]，现在其病死率已经显著下降至5%[28]，甚至有病死率为0的报告[29]。HPD对治疗广泛浸润的肿瘤而言是一个重要的手术方式，否则它是不可根治的。它有望成为继肝切除、胆管切除和胰腺切除后的针对胆管癌的第4种标准手术方式。

Mayo小组报告了对不可切除、淋巴结转移阴性的肝门部胆管癌患者成功进行新辅助化疗和肝脏移植的结果，这种多学科的治疗获得了63%的5年生存率[30]。但有学者[31]认为符合Mayno标准的IV型的患者伴有或不伴有联合血管切除（符合Mayo的不可切除的标准）的5年生存率可达60.4%，与这些移植的患者的生存率相似。

8 辅助性治疗

对胆管癌的辅助化疗的研究较少。Takada等[32]在一个RCT研究中比较了辅助化疗（丝裂霉素C联合5-FU）与单独手术的效果，对象是接受了根治手术的胆管癌患者，但是没有取得阳性的结果。一些RCT 研究认为以gemcitabine为基础的化疗可以使无法切除的和复发的患者获益[33-34]。在一个辅助的设计中，Murakami等[35-36]报告联合使用gemcitabine和S-1可以提高胆管癌切除后的生存率，化疗和非化疗患者的5年生存率分别是57%和24%（P=0.001）。目前对胆管断端阳性或淋巴结转移阳性的肝门部胆管癌患者给予辅助性放化疗。对无法切除肿瘤的患者，如不适合进行肝脏移植则考虑给予放化疗。对局部复发的患者则考虑予以化疗。

9 总 结

肝门部胆管癌是一种少见的但是非常具有挑战性的恶性肿瘤，尽管新近发表的治疗结果令人鼓舞，但考虑到肿瘤治疗的复杂性和术后的高复发率，需要外科、移植、内镜、放射科、肿瘤和放疗团队的共同努力以达到最好的治疗效果。

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